Đêm 22 rạng 23-9-1945, được sự giúp đỡ của quân Anh, thực dân Pháp cho quân đánh úp trụ sở Uỷ ban nhân dân Nam Bộ và cơ quan tự vệ thành phố Sài Gòn, mở đầu cuộc chiến tranh xâm lược nước ta lần thứ hai. Ý đồ của thực dân Pháp là nhanh chóng chiếm Nam Bộ, lấy đó làm bàn đạp đánh chiếm phần còn lại của Đông Dương, lập chính phủ "Nam Kì tự trị", thành lập Liên bang Đông Dương, đưa Đông Dương quay trở lại là thuộc địa của Pháp như trước. Trước tình hình đó, ngay sáng ngày 23-9, Xứ ủy và Uỷ ban nhân dân Nam Bộ gấp rút họp tại đường Cây Mai - Chợ Lớn (nay là số nhà 629 đường Nguyễn Trãi- Quận 5), đồng chí Hoàng Quốc Việt thay mặt Trung ương Đảng và Tổng bộ Việt Minh tham dự hội nghị. Hội nghị đã quyết định phát động nhân dân Nam Bộ đứng lên kháng chiến chống thực dân Pháp xâm lược và đề ra chủ trương chỉ đạo cuộc kháng chiến. 

Dưới sự lãnh đạo của Xứ ủy Nam bộ, nhân dân Nam bộ đã anh dũng, nhất tề đứng lên chiến đấu bảo vệ Tổ quốc. Các chiến sĩ lực lượng vũ trang của ta đột nhập sân bay Tân Sơn Nhất, đốt cháy tàu Pháp vừa cập bến Sài Gòn, đánh kho tàng, phá nhà giam... Chỉ trong vòng một tuần lễ, cuộc chiến đấu của quân và dân Sài Gòn - Chợ Lớn đã đẩy địch vào tình trạng khó khăn. Sau 8 ngày gây hấn, thực dân Pháp chỉ chiếm đóng được các vị trí, công sở then chốt ở khu vực trung tâm thành phố. Phạm vi kiểm soát của địch bị thu hẹp. Âm mưu đánh nhanh thắng nhanh của Pháp có nguy cơ bị phá sản. Ngày 26/9/1945, Chủ tịch Hồ Chí Minh gửi thư kêu gọi đồng bào Nam Bộ kháng chiến và ra lời kêu gọi động viên nhân dân miền Bắc lên đường chi viện cho chiến trường miền Nam. Hưởng ứng lời kêu gọi của Chính phủ và Chủ tịch Hồ Chí Minh, hàng vạn thanh niên hăng hái gia nhập quân đội, xung vào các đoàn quân Nam tiến, nhanh chóng lên đường vào Nam chiến đấu. Đoàn quân “Nam tiến” trở thành biểu tượng cho sức mạnh đại đoàn kết dân tộc, là minh chứng cho tư tưởng “Nước Việt Nam là một, dân tộc Việt Nam là một…sông có thể cạn, núi có thể mòn song chân lý ấy không bao giờ thay đổi”. 

Cuối tháng 10-1945, quân Pháp được tăng thêm quân tiếp viện, trong đó có binh đoàn thiết giáp, nên chúng phá vỡ được vòng vây xung quanh Sài Gòn và mở rộng đánh chiếm toàn miền Nam, nhằm tiêu diệt cơ quan đầu não kháng chiến của ta. Để lãnh đạo kịp thời cuộc kháng chiến đang lan rộng, ngày 25-10-1945, Hội nghị Xứ uỷ mở rộng Nam bộ họp ở Thiên Hộ (huyện Cái Bè, Mĩ Tho). Hội nghị đã kiểm điểm tình hình, rút kinh nghiệm chỉ đạo cuộc kháng chiến Nam Bộ, biểu dương tinh thần chiến đấu anh dũng của quân và dân Nam Bộ. Trên cơ sở đó, Hội nghị quyết định những vấn đề quan trọng về quân sự, chính trị, xây dựng chính quyền, thành lập Uỷ ban kháng chiến miền Nam… nhằm đẩy mạnh cuộc kháng chiến ở Nam Bộ. Hội nghị đã cử đồng chí Tôn Đức Thắng phụ trách Uỷ ban kháng chiến và chỉ đạo các lực lượng vũ trang Nam bộ. Hội nghị Thiên Hộ có ý nghĩa quyết định đối với sự phát triển đi lên của cuộc kháng chiến ở Nam Bộ.

Đến tháng 2 - 1946, khi quân Pháp được Anh giúp sức bằng việc quân Anh bàn giao lại toàn bộ địa bàn và vũ khí, trang bị cho quân Pháp, rút khỏi miền Nam, Pháp đẩy mạnh mở rộng đánh chiếm. Cuộc chiến đấu không cân sức của nhân dân Nam bộ nhanh chóng kết thúc, để bảo toàn lực lượng, các đơn vị bộ đội các tỉnh Nam Trung Bộ đã phải tạm thời rút đi. Mặc dù, chúng ta không đánh bại được kế hoạch mở rộng chiến tranh của Pháp nhưng cuộc chiến đấu đó đã kiềm chế quân địch dài ngày, làm thất bại âm mưu đánh nhanh, thắng nhanh của thực dân Pháp, ta đã tích luỹ được nhiều kinh nghiệm chiến đấu, gây dựng được phong trào chiến tranh du kích, xây dựng lực lượng, góp phần bảo vệ và củng cố chính quyền cách mạng, tạo điều kiện cho cả nước chuẩn bị bước vào cuộc kháng chiến lâu dài.

Nhằm biểu dương tinh thần chiến đấu anh dũng của quân dân Nam Bộ, tháng 2/1946, thay mặt Chính phủ và đồng bào cả nước, Chủ tịch Hồ Chí Minh tặng Nam Bộ danh hiệu vẻ vang: “Thành đồng Tổ quốc”. Ngày 23/9 đã đi vào lịch sử là “Ngày Nam Bộ kháng chiến”, mở đầu cho cuộc chiến đấu “gian lao mà anh dũng” của cả dân tộc Việt Nam trong cuộc chiến tranh vệ quốc vĩ đại sau này.

Hơn 2/3 thế kỷ đã trôi đi, nhưng tinh thần chiến đấu quật cường, kinh nghiệm khơi dậy và phát huy truyền thống đoàn kết của toàn dân tộc vượt qua mọi khó khăn, thách thức của ngày Nam Bộ kháng chiến vẫn còn nguyên giá trị; cổ vũ cho công cuộc chiến đấu bảo vệ độc lập chủ quyền dân tộc và xây dựng đất nước của Nhân dân ta trong giai đoạn hiện nay. Qua hơn 30 năm tiến hành công cuộc đổi mới đất nước, dưới sự lãnh đạo của Đảng Cộng sản Việt Nam, sự đồng lòng, ủng hộ của Nhân dân, đất nước ta đã từng bước vượt qua những khó khăn, thử thách to lớn, ngày càng lớn mạnh và đang vững bước đi lên CNXH. Chúng ta đã thực hiện thành công chặng đường đầu của công cuộc đổi mới, đưa đất nước ra khỏi tình trạng kém phát triển, bộ mặt đất nước và đời sống Nhân dân có nhiều thay đổi tích cực, vị thế và uy tín của Việt Nam trên trường quốc tế ngày càng được nâng cao.

Tuy nhiên bên cạnh những thành tựu đạt được, nước ta vẫn đang đứng trước nhiều thách thức lớn, đan xen nhau và diễn biến phức tạp. Nguy cơ tụt hậu xa hơn về kinh tế so với nhiều nước trong khu vực và trên thế giới vẫn tồn tại. Tình trạng suy thoái về chính trị, tư tưởng, đạo đức, lối sống của một bộ phận cán bộ, đảng viên, tệ quan liêu, tham nhũng, lãng phí còn nghiêm trọng. Những biểu hiện xa rời mục tiêu của chủ nghĩa xã hội, “tự diễn biến”, “tự chuyển hóa” có diễn biến phức tạp…trở thành những mối nguy, đe dọa trực tiếp đến sự tồn vong của chế độ chúng ta đang xây dựng. Hơn lúc nào hết, Đảng Cộng sản Việt Nam cần tăng cường sự lãnh đạo của mình, siết chặt kỷ luật kỷ cương trong Đảng và trong toàn xã hội, lấy lại niềm tin trong Nhân dân; Phát huy sức mạnh khối đại đoàn kết toàn dân, khơi dậy tinh thần kiên cường vượt khó, những giá trị truyền thống tốt đẹp của lịch sử dân tộc. Đó sẽ là những động lực to lớn tạo nên sự đồng tâm nhất trí, năng động, sáng tạo, tận dụng thời cơ, vượt qua thách thức, đẩy mạnh toàn diện công cuộc đổi mới, sớm hoàn thành mục tiêu: đưa nước ta cơ bản trở thành nước công nghiệp theo hướng hiện đại.